Question:
Protéines intrinsèquement désordonnées comme cibles médicamenteuses potentielles
Gergana Vandova
2012-01-12 05:44:49 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Les protéines intrinsèquement désordonnées (IDP) sont une classe de protéines qui n'adoptent pas une structure secondaire ou tertiaire stable dans des conditions physiologiques in vitro, mais qui ont toujours des fonctions biologiques. De nombreuses PDI sont impliquées dans le cancer, les maladies neurodégénératives et le diabète, ce qui en fait des cibles médicamenteuses attractives. Y a-t-il des exemples réussis de cela? Existe-t-il des médicaments qui perturbent les interactions protéine-protéine (l'une des protéines étant IDP)?

Deux réponses:
#1
+14
Aleksandra Zalcman
2012-01-15 05:45:05 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Les PDI sont en effet des cibles médicamenteuses attractives et des efforts sont en cours pour développer des molécules médicamenteuses qui bloquent les interactions entre une protéine désordonnée et structurée. Selon cet article relativement récent, cependant, ces efforts n’ont pas encore mis un médicament sur le marché.

Quelques études prometteuses ont montré des molécules de type médicament qui inhibent les protéines. interactions protéiques basées sur un trouble intrinsèque de l'un des partenaires et cible:

  • protéine de fusion oncogène EWS-FLI1 et ARN hélicase A. Une petite molécule a été trouvée qui cible la région désordonnée de EWS-FLI1, bloque l'interaction avec l'hélicase et inhibe la croissance du sarcome d'Ewing.

  • suppresseur de tumeur p53 et son interacteur Mdm2. Mdm2, en se liant à une région intrinsèquement désordonnée de p53, cible p53 pour l'ubiquitination et provoque également son transport hors du noyau. On a trouvé des petites molécules prometteuses qui s'associent à Mdm2 et bloquent ainsi son interaction avec p53.

  • L'oncoprotéine c-Myc et l'interaction avec son partenaire Max protein. Cette étude montre deux petites molécules qui se lient au c-Myc et stabilisent sa conformation désordonnée, ce qui inhibe son interaction avec la protéine Max.

Le Le défi du ciblage des interactions protéine-protéine pour les thérapies découle en grande partie du fait que les surfaces de contact protéine-protéine sont beaucoup plus grandes que celles impliquées dans les interactions protéine-petite molécule (1 500 à 3 000 Å 2 et ( 300 à 1 000 Å 2 , respectivement) [2]. Ils sont souvent plats et n'ont pas de poche de liaison définie. De plus, les PDI ne lient souvent pas les petits ligands naturels, ce qui pourrait servir de point de départ dans le développement de médicaments.

Cet article peut vous être utile:

Metallo SJ, Les protéines intrinsèquement désordonnées sont des cibles médicamenteuses potentielles, Curr Opin Chem Biol.2010 14 (4): 481–488.

BTW: pour une liste complète et organisée manuellement des protéines et des régions désordonnées, veuillez consulter la Database of Protein Disorder.

Merci pour votre réponse et les références. Je vais certainement les rechercher. J'ai déjà lu le journal Metallo, SJ, qui est un excellent papier! Ce qui me préoccupe le plus, c'est que toutes les PDI peuvent interagir avec plusieurs petites molécules ou d'autres protéines, de sorte qu'elles ne peuvent pas être spécifiquement ciblées. C'est pourquoi je suis très intéressé par la découverte d'interactions spécifiques.
#2
+10
Meenakshi
2012-02-07 22:47:23 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Je travaille sur ce problème depuis un certain temps maintenant et je pense que l'obtention de liaisons spécifiques est un réel problème avec les IDR. En outre, puisque ces régions ne forment pas la structure centrale de la protéine, les résidus sont moins conservés (plus sujets aux mutations). Donc, en cas d’évolution des protéines contribuant à la résistance aux médicaments, cela devient un goulot d’étranglement.

J'ai fait des travaux sur les PDI en tant que cibles potentielles de médicaments: Expliquer le potentiel des protéines intrinsèquement désordonnées en tant que Mycobacterium tuberculosis .

Mais le concept a été bien compris même par les biologistes structurels conventionnels.

Comme le suggère l'article, mon travail est axé sur Mycobacterium tuberculosis. La résistance multiple aux médicaments (MDR) et la forme de tuberculose extrêmement résistante aux médicaments (XDR) ont ajouté aux charges de tuberculose non seulement dans les pays en développement mais aussi dans les pays développés. La résistance aux médicaments a été associée à des protéines (principalement celles impliquées dans le transport et le métabolisme) qui ont aidé le pathogène à devenir résistant aux médicaments de première ligne ou plus. J'appelle ces protéines "protéines associées à la résistance aux médicaments".

Merci pour votre réponse. Je vais certainement lire votre article. J'ai également vu une liste de vos articles sur le lien. Je suis particulièrement intéressé par les interactions protéine-protéine. Au fait, qu'entendez-vous par «protéines contribuant à la résistance aux médicaments»?


Ce Q&R a été automatiquement traduit de la langue anglaise.Le contenu original est disponible sur stackexchange, que nous remercions pour la licence cc by-sa 3.0 sous laquelle il est distribué.
Loading...